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前沿 |《科學》首度揭示:明星抗抑郁藥真的可以修復大腦!

來源:藥明康德

   今年3月,美國FDA批準了一款創新抗抑郁療法,它的主要成分是氯胺酮,一種最初用于手術麻醉,近年來卻在治療抑郁癥方面展現巨大潛力的分子。但說出來可能令人難以置信,這款被批準治療抑郁癥的新藥,我們居然還不知道它的確切治病機理……

在近期《科學》雜志上,來自威爾·康奈爾醫學院的一支研究團隊為我們掀開了氯胺酮的神秘面具。研究發現,這種分子不僅能改善抑郁癥狀,還真的能修復抑郁給大腦留下的創傷!

先來說說人們先前對于氯胺酮的認知。在治療中,氯胺酮以其起效的快速而知名。在用藥后的短短數小時,患者的癥狀就會得到緩解,并能持續數日之久。然而科學家們并不知道,氯胺酮在幾小時內產生的短期療效與幾天里維持的長期療效,兩者的具體作用機理是什么。人們甚至不知道,短期和長期療效背后,作用機理是不是同一種。

為了尋找這些問題的潛在答案,研究人員們決定在小鼠中建立抑郁癥模型。過去的一些研究表明,長期壓力可能是抑郁癥產生的主要原因之一,它會影響大腦中神經元的可塑性,在前額皮質造成突觸丟失,帶來癥狀。為此,研究人員們給小鼠使用了腎上腺酮這類激素。正如其名字所表明的那樣,這是一種來自腎上腺的激素,用于應激反應。

“(短期來看)它能促進可塑性,讓人清醒,并促進學習和記憶的相關功能,”本研究的通訊作者Conor Liston教授說道:“然而長期暴露在高水平的激素下,可能不是什么好事情。”

正如他們所預測的那樣,在激素的處理下,小鼠出現了明顯的抑郁癥狀,對喜愛的含糖食物興趣驟減,也不愛在迷宮中進行探索。隨后,研究人員們再使用氯胺酮對其進行治療,并使用先進的雙光子顯微鏡,在活體小鼠中直接觀察大腦出現的變化。

和預期一樣,這些小鼠在應激壓力之下,出現了大量突觸的損失。而在使用氯胺酮之后,研究人員們觀察到了一些令人驚訝的現象:“氯胺酮能夠重塑許多之前曾存在,卻在長期壓力下消失了的突觸。” Liston教授說道。換句話說,氯胺酮能夠逆轉壓力帶來的突觸消失現象。

但這還不是故事的全部!“直到氯胺酮治療的12個小時后,我們才看到神經元之間出現大量新的連接。” Liston教授補充道。但這些小鼠在用藥后的3-6個小時內,抑郁狀況就有很明顯的減輕,神經微環路的連接也得到了恢復。也就是說,在重塑突觸之前,氯胺酮就已經在改善抑郁癥狀了。

對此,研究人員們認為氯胺酮具有雙重作用機制。在用藥后的短期內,它能暫時讓異常的神經環路恢復正常功能。然后,它能重塑神經環路之間的突觸連接,帶來長期的效果。作為佐證,如果選擇性地阻止氯胺酮誘導的突觸形成,其長期抗抑郁效果也就不復存在。

也就是說,通過恢復突觸的連接,它真的能給大腦帶來“治愈”。

《科學》雜志為此文做的專題評述中指出,這一發現在多種動物模型中均可以得到重復,驗證了其普適性。這一研究結果不僅讓我們更好地理解了氯胺酮的作用機理,還能讓我們通過這些基礎作用機理,開發更多創新且安全的抗抑郁藥物。為此,這是一項“重要突破”。

參考資料:

[1] R. N. Moda-Sava et al., (2019), Sustained rescue of prefrontal circuit dysfunction by antidepressant-induced spine formation, Science, DOI: 10.1126/science.aat8078

[2] Anna Beyeler, (2019), Do antidepressants restore lost synapses?, Science, DOI: 10.1126/science.aax0719

[3] Ketamine May Relieve Depression By Repairing Damaged Brain Circuits, Retrieved April 14, 2019, from https://www.npr.org/sections/health-shots/2019/04/11/712295937/ketamine-may-relieve-depression-by-repairing-damaged-brain-circuits

[4] LASERS HIGHLIGHT KETAMINE'S DEPRESSION-FIGHTING SECRETS, Retrieved April 14, 2019, from https://www.wired.com/story/lasers-highlight-ketamines-depression-fighting-secrets/

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